Aumentano le segnalazioni di casi in cui il virus pandemico è diventato resistente all’antivirale Tamiflu. Ma quel che più conta è che in un certo numero di casi la resistenza si è manifestata in pazienti mai trattati con il farmaco. Questo fa una bella differenza, perché significa che in circolazione potrebbero esserci dei ceppi resistenti capaci di trasmettersi con una certa efficienza da una persona all’altra. L’Oms indaga, i Cdc vigilano. Ma quanto dobbiamo preoccuparci? L’oseltamivir (nome commerciale Tamiflu) e lo zanamivir (come commerciale Relenza) appartengono alla categoria degli inibitori della neuraminidasi e sono gli unici farmaci su cui possiamo contare per trattare i casi gravi di nuova influenza. Hanno pesanti effetti collaterali e la loro efficacia appare piuttosto modesta se prendiamo come pietra di paragone le superiori performance che gli antibiotici sfoggiano nei confronti delle infezioni batteriche. Ma quando l’influenza si manifesta in forme particolarmente aggressive possono risultare decisivi ed è per questo che le autorità sanitarie cercano di rallentare l’insorgenza del fenomeno di resistenza, sconsigliandone un uso troppo disinvolto. Al tempo stesso però non bisogna cadere nell’errore uguale e opposto, negando o ritardando troppo l’accesso gli antivirali alle categorie a rischio di complicanze influenzali. Potendo scegliere, il Tamiflu offre diversi vantaggi rispetto al Relenza, che non può essere somministrato per via orale ma deve essere inalato e può causare delle reazioni asmatiche come pure dei problemi di dosaggio nelle persone con difficoltà respiratorie.  E’ un peccato, dunque, che proprio il Tamiflu abbia come tallone d’Achille una certa facilità a selezionare ceppi resistenti.
Il suo bersaglio è l’enzima neuraminidasi, quello che viene indicato con la lettera N nella sigla che indica il sottotipo virale. Per inciso l’altra lettera (H) indica l’emoagglutinina, ovvero la proteina di superficie che consente al virus di entrare nelle cellule dell’ospite. Una volta entrato il virus lancia una specie di takeover ostile, prendendo possesso dei macchinari cellulari del suo ospite per riprodursi in milioni di copie. Queste copie vengono incorporate sulla superficie della cellula infettata e per staccarsene, andando a infettare nuove cellule, hanno bisogno dell’intervento della neuraminidasi. Perciò se questo enzima è bloccato il virus rimane intrappolato nelle cellule infette e le altre cellule sono al riparo dal contagio. In realtà ci sono ancora molti aspetti da chiarire in questo processo ma noi possiamo accontentarci di questa versione semplificata. Quando la replicazione è bloccata, ovviamente, non possono emergere ceppi mutanti resistenti. Ma se il farmaco viene dato quando la popolazione virale si è già diffusa o se la dose somministrata è insufficiente per bloccare la replicazione virale, i genomi che sono diventati resistenti grazie a qualche mutazione continueranno a moltiplicarsi. Gli esperimenti di laboratorio fatti dalla casa produttrice del Tamiflu (Roche) per un po’ ci hanno rassicurato, perché sembrava che questi ceppi mutanti resistenti al farmaco avessero una fitness inferiore rispetto ai virus non mutati e dunque non potessero competere. In sostanza ci siamo illusi che i ceppi resistenti sarebbero rimasti confinati a qualche caso sporadico senza potersi diffondere nella popolazione. Poi all’improvviso, nella stagione 2007-2008, è arrivata la brutta sorpresa. Com’è noto l’influenza stagionale comprende anche il sottotipo H1N1 ed è per questo che quando parliamo del virus della nuova influenza è bene chiamarlo H1N1v, aggiungendo una «v» per evidenziare che ci riferiamo alla variante pandemica. Ebbene due anni fa l’H1N1 stagionale è diventata quasi completamente resistente al Tamiflu in pochissimo tempo, nonostante lo scarso uso del farmaco. Cos’è successo? E’ possibile che un’altra mutazione abbia compensato la perdita di fitness associata alla resistenza al Tamiflu. Per gli appassionati del ramo specifichiamo che la resistenza al Tamiflu in genere è causata dalla mutazione H274Y sul gene della neuraminidasi (ovvero dalla sostituzione dell’aminoacido istidina con l’aminoacido tirosina nella posizione 274). Mentre la mutazione sospettata di rimediare alla scarsa competitività dei virus resistenti è la Pro453Ser (una serina sostituisce la prolina in posizione 453 sul gene PB2). Ma non sappiamo se questa seconda mutazione possa essere considerata un indicatore affidabile per monitorare l’insorgenza di ceppi resistenti pericolosi e neppure se questa seconda mutazione sia presente nei ceppi pandemici resistenti al Tamiflu che ora ci stanno facendo preoccupare.
Ciò che sappiamo è che i casi di H1N1v resistenti al Tamiflu individuati negli Usa a partire da aprile sono 21, con un’impennata nelle ultime settimane. Di questi 21 casi, 12 non sono preoccupanti perché riguardano pazienti che avevano assunto il farmaco come trattamento o profilassi antiinfluenzale. Ma un caso non era mai venuto a contatto con il Tamiflu e gli altri 8 sono allo studio dell’Cdc per verificare se può esserci stata un’esposizione indiretta. Il primo campanello d’allarme è suonato a Hong Kong quest’estate, quando la temuta resistenza è stata trovata in una ragazza di 16 anni di ritorno dalla California che non aveva mai assunto il Tamiflu. Recentemente altri casi sono stati segnalati in Scozia e in Galles e i più pessimisti sospettano che all’origine della resistenza non ci siano delle mutazioni sporadiche, ma degli eventi di ricombinazione, e che possa emergere qualche ceppo in grado di diffondersi.